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时空针灸对乳腺癌辅助化疗后疲劳干预三国多中心随机对照临床试验方案的设计

2019-04-11 09:38 来源:昆明市中医医院 发布人:黄秋实 浏览:

  2018 年 11 月16 日世界针灸学会联合会在法国巴黎召开“针灸与科学的对话”学术大会,11 月 17 日世界中医药联合会在意大利罗马召开第十五届世界中医药大会。这两场世界级的中医药大会都隆重推出了“中国法国西班牙三国多中心运用时空针灸改善乳腺癌化疗疲劳随机对照临床试验”专题报告。其后在12 月 8 日世界中联和世界针联联合举办的首届世界中医药科学大会上,也邀请试验团队的主要成员做了专题发言。这一国际合作项目在云南省政府和昆明医科大学高度重视和支持下,率先在昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院启动。作为一所三甲级的西医肿瘤专科医院,云南省肿瘤医院表现出极强的开放性、包容性和国际化意识,在 2018 年11 月高效率地完成了预试验入组。

团队在 2018 年 11 月 16 日世界针灸学会联合会法国巴黎“针灸与科学的对话”主题发言后合影

  为什么这一临床试验会引起如此高度的关注?

  首先,参与设计临床研究方案的机构和人员都是业界知名学者。第二,方案设计有创新性。以外国专家团队而言,包括了欧洲肿瘤内科医生联合会主席、具有四十年肿瘤临床研究经验的 Jean-Pierre ARMAND 教授;时空针灸创始人、时空针灸研究院院长朱勉生教授;法国卫生部多种医学临床研究中心主任 Bruno FALISSARD 教授和特派专员 Caroline BARRY 博士;法国居里肿瘤医院担任统计学主任三十多年的 Bernard ASSELAIN 教授;巴黎圣路易医院诺奖实验室资深免疫专家鞠丽雅等等。

  为了进一步了解方案设计理念,记者采访了法国专家团队。

  1.朱勉生教授

        记者:朱勉生教授,我知道是您制定了这个三国多中心针灸临床试验的针灸方案。请问在众多的针灸方法里,您为什么选择时空针灸方案?

  朱勉生:中医学的原创核心,是天人相应的时空模式,它贯穿在对人体的认知体验和中医所有的治疗方法里。针灸作为中医的一种治疗方法,它所运用的经络系统,包括经络和经络上的穴位,以及循环其中的气血津液等能量流,都是时空信息的载体和通道。早在《灵枢 • 第八十一篇》对此已经有精确的表述:“经脉留行不止,与天同度,与地合纪。......血脉营卫,周流不休,上应星宿,下应经数。”也就是说在亿万年“适者生存”的进化过程中,人类形成了与天地时空流转同步的生命节律,这种同律性是经络系统最根本的特点。《灵枢 • 第十九篇》进一步指出:“四时之气,各有所在,灸刺之道,得气穴为定。故春取经、血脉、分肉之间,甚者,深刺之,间者,浅刺之;夏取盛经孙络,取分间绝皮:秋取经俞。邪在腑,取之合;冬取井荥,必深以留之。”这段经文强调了经络以及运行于经络系统的气血津液流体都顺应着时空节律,因此在针灸治疗中运用应时敏感穴位是将内外时空连接在一起获得临床疗效的不可或缺的重要因素。这个理念,从宋代起至明代历经八百多年,最终形成了四个特定穴应时敏感周期:子午流注纳子法的一日周期,子午流注纳甲法的十日周期,飞腾八法的五日周期和灵龟八法的六十日周期。时空针灸所遵循的正是针灸原创的核心要素和四种古代按时取穴方法,又在当代疾病谱和医学模式变化的条件下对这四种方法进行了延伸发展,充分体现了中医治病“因时因地因人因病而宜”的根本原则。

  记者:本试验时空针灸方案是如何产生的?

  朱勉生:一个临床试验方案,需要经过长期临床实践的验证,再回到临床反复锤炼才能够趋于成熟具有普遍意义。时空针灸的疗效首先经过我本人 30 多年在欧洲治疗各种疑难杂症包括癌症的“真实世界”的检验和云南省朱勉生专家工作站两个三甲级中医医院的临床观察(病种包括椎间盘突出腰痛症、肠应激腹泻、难治性面瘫、睡眠障碍、难治型带状疱疹以及先天性小儿脑瘫等等)。在进入乳腺癌化疗疲劳试验之前,2017 年在云南省肿瘤医院进行了 91 人次的疗效观察,确定方案,然后才进入 40 例患者的预试验。在上述几个国际重要学术大会的主题演讲和报告,是对预试验初期成果的总结。预试验证明了时空针灸方案以及操作流程同国际三期临床试验方案完全对接,是安全可行的,可以进入主试验阶段。因此这个针灸方案是经过临床检验和反复修改才产生的,并且经过预试验验证其安全性和可行性的。

  记者:人们通常强调“中医以疗效立足”,为什么还要严格按照国际临床试验标准进行随机对照临床试验呢?

  朱勉生:“中医以疗效立足”讲的是中医经得起“临床真实世界”的考验这个最具有生命力的特色。但是针灸疗效要在国际化的大环境里为西方医学承认,进入西医临床治疗程序之中,成为被正式认可的方法为广大患者服务,就必须用符合西医临床试验的规范化的操作流程来验证其安全性和有效性。时空针灸在乳腺癌化疗中的疗效也必须经过这个程序,才可能进入肿瘤专科医院为更多的接受化疗的乳腺癌患者服务。这是一个同西医肿瘤医院的专家交流合作的过程,它的意义是通过寻找在重大疾病疑难点上中西医结合的方法和途径,让中国针灸落地所在国的专科医院。

  2.Jean-Pierre Armand教授

  记者:Armand 教授,您有着 40 年世界抗癌新药研究的经验,参加了许多的临床研究,担任过法国药监局抗癌药专家委员会主席和欧洲抗癌药临床研究审批组织(EORTC)的主席,您如何看待这个针灸的临床研究?

  Armand:就我所了解针灸并非是试图去治愈癌症。但是,许多临床报道提示针灸有助于改善癌症化疗引起的不良反应,使患者以较好的身体状况接受和完成艰难的化疗,让化疗延迟或避免乳腺癌复发和转移的目的得以实现。通常可以有 2 种方式来证明针灸的价值。第 1 种方式是试着对针灸效果的机理进行解释。第 2 种比较务实,就是不用首先考虑机理,而是通过随机分组临床试验来证明针灸的效果。选择乳腺癌手术后辅助化疗作为针灸的适应症,无疑是一个很好的中西医结合的例子。

  Jean-Pierre ARMAND 教授在 2018 年 11 月 17 日世界中医药学会联合会意大利罗马第十五届世界中医药大会主题演讲

  记者:乳腺癌辅助化疗导致的疲劳可以通过时空针灸得到改善吗?

  Armand:这正是时空针灸团队的预期目标,他们尝试让欧洲的肿瘤界信服针灸的疗效,同时用目前最热门的免疫图谱方法对针灸治疗做定性与定量的评估。这个试验方案设计了约 500 名入组患者,随机分为 3 组,单纯化疗组、化疗时空针灸组和化疗非经非穴组。在患者数量、随机分组比例、国际联合研究(中国、法国和西班牙)等方面,以及使用云平台数据输入和高质量的数据跟踪,尤其是有法国医学科学院(Inserm)的辅助医疗评价中心进行独立分析,所有这些因素在方法学上保证了方案无可争议的科学性和严谨性。如果这项研究获得阳性结果,试验里设计的最新颖的免疫学和基因组学的结果或许会为针灸的机理提供理论支持。

  时空针灸也和所有的抗癌药一样,只有通过严谨的、符合国际规范的临床研究数据,才能被我们的肿瘤学术界认可。因此临床试验方案的审核、中期质量考评、独立的专家评审委员会等都是时空针灸临床试验不可或缺的内容。

  3.Caroline Barry博士

  记者:Barry 博士,您们研究院是法国卫生部特别指定的辅助医疗评价中心,您在 2014 年撰写了近 200 页的法国针灸状况调研报告。在通常的针灸临床研究中,大都是采用固定的、为数不多的针灸穴位。时空针灸却具有个性化,而且更为复杂。您如何从方法学上接受这种变量比较多的三期临床研究的针灸方法?

  Barry:辅助医疗的临床试验与新药的临床试验有着很大的不同。根据 2014 年和 2017 年发布的“非药物随机临床试验指南”,目前所推荐的治疗组并不强求某一种固定的治疗方法,因为肿瘤患者在治疗过程中遇到的各种问题会使他们去寻求多种民间的辅助治疗手段。因此,如果这种“非药物辅助治疗”硬性地规定只准许采用一种方案,对患者来说就失去了选择“非药物辅助治疗”的意义,影响患者的临床受益。从本质上讲,是不符合伦理法则的。另外,如果只采用固定的为数不多的穴位,也不能代表大多数针灸师使用的针灸方法。因此,近几年来在评估辅助医疗效果中,我们建议使用更务实更接近客观实际的临床试验,尽可能少地干预病人的“非药物辅助治疗”。当然,这并不意味着可以为所欲为。方法学上的关键在于临床试验方案的可重复性!否则试验将不会给患者和医学研究带来任何益处。

  我们研究所提出了对于辅助医学的 GCP 的规则如下:1)通过对治疗师的培训、使用统一设备、治疗流程规范化等,尽可能地保证治疗方法标准化;2)准确描述治疗方法的组成,清楚地描述相同之处与不同之处,以及选用个性化方案的依据和具体做法;3)建立严格的质量监管措施,确保所有的治疗均按照 GCP 操作流程执行。

  记者:您说到了个性化方案,又说到了严格的操作流程,如何来执行这貌似相悖的两方面呢?

  Barry:这正是我们在时空针灸临床试验中所做到的。我们采用了一种既符合临床实际又半标准化的研究设计。1)参加临床试验的所有中心的每个患者,都接受同样的化疗方案,都使用相同的试验方案;2)所有针灸组患者接受相同的针灸频率,诊断方法和处方流程都已经标准化;3)所有参试中心使用的针灸针都明确规定了厂家和尺寸;4)针灸穴位的选取,既是标准化的又是个性化的:有一组基本穴位和另外六组根据中医诊断个体化的选择,每组穴位都有预定的表单。5)理论框架是相同的,都遵守时空针灸的理论;6)针灸师的培训是同质的,都由朱勉生教授进行了为期一个月的时空针灸方法培训和考核。

  关于质量控制,主要通过患者 eCRF 数据手册详细记录所有的临床数据。所以这个临床试验的针灸方法,使用的是适应于每位患者的个性化方案,但绝对不是随意的或者杂乱无章的。总之,“非药物治疗三期临床试验方法指南”是适用于针灸试验的,在个性化变量的同时遵循严格的方法学,不仅是可能的,而且是必需的!

  4.Bernard Asselain教授

  记者:Asselain 教授,您在法国居里肿瘤医院担任 30 年的临床研究统计学主任,而且还是法国肿瘤联盟与欧洲临床研究组织的统计学专家。您认为这个时空针灸三期临床试验的方法学和乳腺癌新药的研究有所不同吗?

  Asselain:从客观来讲,这个三期临床试验方案与抗癌新药的评估方法基本上是类似的。但是,有两个需要注意的地方:1)确定一个有临床意义的得到国际共识的主要评估标准;2)能够检测和量化安慰剂效应,这是这个三期临床研究中采用非经非穴针灸灸组的目的。

  慢性疲劳是癌症患者极为常见的症状,特别是在乳腺癌辅助化疗后更为显著。我们在 2005 年至 2012 年间组织大巴黎地区 80 名医师参与,对 402 名患者进行了随访观察。结果发现 66% 的患者在癌症确诊的两年后仍表现出慢性疲劳,6 年后的疲劳率仍然达到 61%。

  为了给时空针灸临床试验建立严格的方法学规范,我与 Caroline  Barry 博士一起,在统计学上做了精细和严格的设计,比如,选定各种评价方法和标准、确定入组患者数量、分层因素的选择等等。

  4. 鞠丽雅教授

  记者:作为该临床试验方案的主要设计者、执行负责人和总协调人,请您介绍一下这个选题是如何产生的?

  鞠丽雅:2016 年 10 月 1 日全欧洲中医药专家联合会和我们在巴黎组织了“中医与癌症”高层对话。这次中医专家与法国医学界尤其是肿瘤界的交流,使双方都意识到在中医参与肿瘤治疗和改善患者体质等方面,应该可以找到一个很好的中西合作的对接点。从此,我们就开始思考如何找到针灸进入欧洲肿瘤专科医院的途径。今年 11 月在法国巴黎和意大利罗马两个学术大会,我们介绍了“时空针灸改善乳腺癌化疗疲劳随机对照临床试验”,这是两年努力所取得的初步成果。

  在立项时主要考虑到了 3 个方面。1)为什么要把针灸作为中医国际化的首选?我们都知道,中药在走向国际化的过程中遇到很多的障碍,对中药的选择和要求设置了相当繁杂的法规。相对来说国际社会对针灸的接受就比较宽松。2014 年法国医学科学院对法国针灸状况的调研报告中得出结论,认为针灸在中医药中是属于不良反应很小,可以改善西医没有治疗办法的一些疾病和一些症状,所以有很好的社会需求和适应度。2)为什么要选择时空针灸?目前的针灸方法里,时空针灸最能够代表中医理论核心和中医文化的精髓,体现了《黄帝内经》里面所提到的时间空间对于疾病的发生和治疗的重要性。3)我们如何才能让时空针灸进入国际主流医院?首先要选择一个好的切入点。肿瘤的类别很多,如果我们把“如何治疗肿瘤”作为目标,将会遇到很多的困难。对针灸而言,当下最直接的方法是处理西医在肿瘤治疗中基本没有办法的症状。我们同法国顶尖的肿瘤医院 Gustave  Roussy 的专家们经过多次讨论和交流,最终选择了乳腺癌辅助化疗引起的疲劳。乳腺癌是法国女性的第一大癌,辅助化疗是预防复发和转移的重要手段。法国每年有将近五万名新患者,这些患者大部分都要进行持续六个月到八个月的化疗。整个化疗期间必定出现许多的不良反应,例如恶心、呕吐、脱发等等,还有疲劳。恶心呕吐等在临床上是有办法改善的,但是对于涉及大多数患者而且持续时间长的疲劳,目前仅有体育锻炼的建议而已。疲劳不仅直接影响到大部分患者是否能够坚持化疗,而且关系到是否能够恢复正常的家庭生活和工作。因此改善疲劳无论对于患者和医生都很重要。经过反复论证我们把时空针灸改善乳腺癌辅助化疗引起的疲劳作为立项的切入点。

  鞠丽雅教授主持试验团队在两会的主题演讲,此为主持 2018 年 11 月 17 日世界中医药学会联合会意大利罗马第十五届世界中医药大会主题演讲

  记者:我相信设计这样一个国际临床试验方案,是非常艰巨的任务,不知您在这方面都做了哪些努力?

  鞠丽雅:我们有了目标让时空针灸进入到像 Gustave Roussy 这样的国际顶级的肿瘤医院进行临床试验,而且找到了切入点,这算是第一步吧。但是时空针灸本身是没法进去的,我们必须打通一条路径。这条路径就是临床试验方案,包括临床试验摘要和临床试验报告。这是一个庞大而繁重的文案工作。首先要彻底查询临床研究资料。针灸的临床试验有上万篇论文,其中有八千篇左右同肿瘤相关,同乳腺癌相关的有几百篇,必须对目前全世界所做的跟乳腺癌相关的所有针灸临床试验有所了解,使临床试验方案的一字一句都有证据有来源,才能站在学术的前沿让顶尖级的肿瘤医院接受。此外还要查询法国、西班牙以及美国对针灸的政策法规,以及在各国应用和接受的程度等等。这个查询的工作量之大是必须吃得住苦耐得起寂寞才能完成的。把大量的文字数据梳理清楚,仅仅是一个基础。要想在欧洲做临床试验,又要得到国际认可,我们必须争取到位于国际制高点专家们的支持。幸运的是,我们的方案和思路都是几乎瞬间打动了多位顶级专家。

  记者:这说明您的思路和方案是非常严谨而且有前瞻性的,不知您在这一过程中获得了哪些国际专家和团队的支持?

  鞠丽雅:第一位是 Bruno Falissard, 法国医学科学院流行病研究所的所长,他是法国政府指派对全法国的辅助医疗进行审核评估意见的专家。他为法国卫生部书写过多份法国辅助医疗报告(针灸目前在法国还只是放在辅助医疗之中)。Falissard 教授委派 Caroline Barry 研究员参与方案的设计。Caroline 在 2014 年撰写了法国针灸情况的调研报告,对于针灸临床情况是非常清楚的。请到 Falissard 团队,最关键的就是要用什么样的方法学评价像针灸这样的辅助医疗,才会得到法国政府的认可。Caroline 帮我们找到了相关的文献出处,给我们制定了一个框架,在方法学上给我们划定了重要而明确的内容。

  此外,为了让我们的临床试验方案在统计学方面无懈可击,我去拜访了法国最著名的统计学家,就是在居里肿瘤医院工作了三十年的 Bernard Asselin 教授。Bernard Asselin 不仅在居里肿瘤医院负责统计学,也是全法国肿瘤联合会抗癌新药临床试验方案统计学审核的主要专家,也是欧洲抗癌药物临床试验审核组织(EORTC)的主要专家。Bernard  Asselin 写过很多统计学的专著甚至统计教科书。所以他的参与,使我们方案在统计学方面特别严谨、细密。

  另外一个非常重要的专家,就是 Jean-Pierre Armand 教授,他具有四十年抗癌新药临床研究的经验,曾经担任过欧洲肿瘤医生协会主席,欧洲肿瘤化疗协会(ESCO, 与美国的 ASCO,中国的 CSCO 齐名)的主席,EORTC 的主席。他发表过数百篇临床试验的文章,同时也是许多临床试验方案 IDMC 委员会的成员。IDMC 是国际临床试验中,必须设立的一个独立的审核委员会,他们的工作是审核在临床试验结果中的问题。也就是专门给所有的临床试验挑刺。Armand 教授的参与,前瞻性地指导我们从不同的角度对可能发生的误差,进行预防处理。

  在上述欧洲顶级专家指导下,我们做出了一个将近百页的英文临床试验方案。

  记者:请问在这一试验方案中,您认为重要的创新点有哪些?

  鞠丽雅:1)首先,我提出了用分子免疫靶点,对该临床试验方案的所有患者进行免疫指标检测。我设计的免疫指标检测的时间点,是在化疗之前、化疗第一阶段的 EC 化疗、第二阶段的 T 化疗和 TAC 化疗、化疗结束一个月后随访时。选择采用从 RNA 水平来进行图谱的检测,目前已经整理出了将近五百个靶点。那么哪些会跟我们化疗和针灸有具体的关联呢?我们对每一个有可能的因子,都进行了具体的分析。比如说乳腺癌化疗,主要用环磷酰胺、表阿霉素这两种化疗药物,已经有报告指出许多的患者要么敏感,要么抵抗。敏感或者抵抗本身,就会对临床的效果和疲劳发生影响。因此,我们把这些相关的因子加了进去。这样就可以提出一个客观的证据来评判疲劳是跟药物的敏感还是抵抗相关。肿瘤发生是一个炎性反应,同疲劳有关,所以我们还加入了重要的炎性反应因子。2)时空针灸的操作过程,如何用患者数据手册 eCRF 来进行描述。就是要把朱勉生教授时空针灸操作的三维立体流程,变成一个平面的、二维的、数字的描述。表格进行了多次修改。它同其他所有的针灸试验最大的区别,是不用西医的诊断方法,而是用中医的诊断方法,把中医诊断望闻问切的流程放进去。3)评价量表。我们的临床试验方案,在综合了法国 Gustave Roussy 乳腺癌科医生对于疲劳评价的意见之后,我们选择了以MFI-20 为主的 6 个量表来对患者进行评定,评价它的疗效和各种指标。因为有 6 个量表,而且是国际临床试验,所以我们每个量表,要有 4 种文字,也就是说,24 个量表。这 24 个量表,不同的文字,不仅要找到它们实际上使用的量表,而且必须找到这些量表在各个国家,比如说在法国、瑞士、西班牙和中国临床使用的验证(Validation),和发表的 Validation 验证量表的结果。我们中国临床使用的所有版本,eCRF 中都是中英文的。但是到需要患者进行填写的这个部分,各个国家,就用各个国家的文字,因为患者不像医生和临床人员懂英文,他们都必须用自己熟悉的文字,而且用经过验证的量表来进行统计。

  试验团队在 2018 年 11 月 16 日世界针灸学会联合会法国巴黎“针灸与科学的对话”主题发言后合影

  记者:您们已经在云南省肿瘤医院进行了预试验,预试验的情况和进展如何?

  鞠丽雅:在云南省政府和中国驻法国使馆科技处的大力支持下,云南省肿瘤医院率先启动了预试验。朱老师负责培训针灸人员,我负责培训整个临床试验方案的步骤和细节,要向参加临床试验的人把所有的细节说清楚。昆明预试验的意义,就是对临床试验方案的可行性和安全性进行了认证。对 eCRF 数据手册的使用进行了认证。四次飞行检查发现的一些小问题,进行及时调整。目前 40 例患者的录入,对 eCRF 整体上是一个很好的验证。在这里特别值得提到的是,云南省肿瘤医院黄超云院长、李文辉副院长高度重视提供了最优惠的试验条件,乳腺癌科刘德权、陈德滇、聂建云主任以及科室医生、护理部副主任严梅、项目协调人李云芬博士,云南中医药大学针推学院、昆明市中医院的针灸大夫都不辞辛苦协同努力,在短短的六个月就完成了预试验入组,这样的高效率是很少见的,国外专家对此表示由衷的赞扬。

  记者:这个试验方案,现在面临的最大困难和挑战是什么?

  鞠丽雅:我们目前最迫切的需求,就是在法国和西班牙的肿瘤医院里尽早地开展临床试验,让国际临床试验在欧洲落地。我们的临床试验方案,是完全符合现代临床试验科学水平的,而且其中还有免疫学的前瞻性研究。巴黎的 Gustave  Roussy 肿瘤医院,法国排名第二的里昂肿瘤医院的院长,巴黎的公立医院集团号称欧洲最大的公立医院 Pitié 医院的乳腺癌科主任都表示愿意参与到这个临床试验中来。但是要使临床试验真正地在法国和西班牙落地,没有资金是不行的,这个是我们目前面临的最大的困难。针灸的临床试验方案,不是治疗肿瘤,而是改善患者的生活质量,所以很多基金会都不肯提供资助。因此,我们希望国家、以及同国际项目有关的基金会和其他有识之士,能够给我们提供支持。初步估算,大概二十万左右的基金就可以启动。希望这项具有划时代意义的事情早日落地,促进针灸国际化。

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